2.MTT方法用于检测tivozanib在不同细胞株中的毒性,以及tivozanib对于耐药细胞株耐药倍数的影响。 3.Western Blotting用于检测细胞中ABCB1、ABCG2分子的表达,分析tivozanib对于ABC跨膜蛋白表达的影响。 4.Accumulation assay用于检测放射元素标记的ABC也许B1作用底物[3H]-paclitacel和ABCG2作用底物[3H]-mitoxantrone在细胞内的积累情况。 5.Efflux assay用于检测细胞在不同时间点对于ABCB1作用底物[3H]-paclitaxel和ABCG2作用底物[3H]-mitoxantrone的外泵作用。 6.[也许125I]Iodoarylazidoprazosin(IAAP)-photoaffinity labeling探讨tivozanib与ABCB1和ABCG2的作用位点。 7.ATPase assay用于测定tivozanib对于ABCB1和ABCG2的ATP酶活性的影响。 研究结果 1.Tivo更多zanib在浓度小于6μM时对于实验中所涉及的细胞株无明显细胞毒性。 2.Tivozanib在2.5μM和5μM的浓度时能够逆转ABCB1和ABCG2介导的多药耐药。MTT结果显示tivozanib在特定浓度能够显著降低耐药细胞株对于ABCB1转运底物紫杉醇、秋水仙碱和长春新碱的耐药性,以及ABCG2过表达细胞株对于ABCG2转运底物底物米托蒽醌、SN-38和多柔比星的耐药性。

包括三部分内容： 第一部分：检测430例肺腺癌患者的EGFR基因状态，分析EGFR状态与临床病理特征、治疗疗效及预后的关系。430例患者中，186例（43.3%）患者携带EGFR突变；女性EGFR突变高于男性，不吸烟患者高于吸烟患者；三种主要腺癌亚型中，乳头状为主型EGFR突变率高于腺泡样为主型和实体型为主腺癌；EGFR状态与化疗疗效无关，EGFR突变是EGFR TKI（sTyrosineEX 527核磁共振 kinase inhibitors）疗效的预测因子；多因素分析显示EGFR突变是预后独立因素，EGFR突变患者预后优于野生型患者。 第二部分：检测430例肺腺癌患者的ALK重排状态，分析ALK重排与临床病理特征、治疗疗效及预后的关系，并评价FISH、Ventana IHC及RT-PCR三种方法检测ALK重排的作用。430例患者中，ALK阳性率为10.7%，年轻患http://www.selleckchem.cn/products/cx-5461.html者中多见，实体型为主腺癌和腺泡样为主型多见，EGFR野生型患者中多见。ALK重排与性别、吸烟状态、分期无关。ALK阳性患者对EGFR TKIs无效，ALK状态与化疗疗效及预后无关。采用FISH和Ventana IHC检测430例患者ALK状态，采用FISH、Ventana IHC和RT-PCR检测200例患者，Ventana IHC和FISH一致性好，敏感性和特异PLX3397性分别为100%、98.2%，与FISH一致性为98.4%。RT-PCR的敏感性和特异性分别为95.7%、87.0%，与FISH的一致性为89.0%。三种方法检测结果显示RT-PCR敏感性更高。 第三部分：检测332例肺腺癌患者的KRAS状态，分析KRAS基因状态与临床病理特征、治疗疗效及预后的关系。332例患者中，24例（7.2%）携带KRAS突变，吸烟患者KRAS突变率高于不吸烟患者。KRAS不能作为判断TKI疗效、化疗疗效及预后的预测因子。

鉴于Aurora-A的重要作用,其被作为一个设计抗肿瘤药物的新靶点。目前已有几种选择性Aurora-A激酶抑制剂进入到临床研究中,并且表现出良好的治疗效果。本文从Aurora-A激酶的生物学、与肿瘤的密切关系及其抑而且制剂的研发状况进行综述。
随着人类寿命的延长,恶性肿瘤已经成为人类痛苦和死亡的重要原因。预计在2020年,全球新发病例将达1500万(我国占1/5),死亡1000万(我国占1/4),现患Selinexor体内病例3000万[1]。迅速增长的癌症病例已经成为世界各国健康医疗系统不堪承受之重。近10年来,伴随着药学和生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞也许与胞外基质的相互作用等各种基本过程正渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶(蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓朴异构酶Ⅰ等)
近年来,放疗、化疗及手术联合治疗成为了头颈部鳞癌的主要治疗手段。然而,由放化疗带来的毒性作用不可避免地影响了治疗的依从性。

而单独或联合使用erlotinib和ag1024处理du145细胞,nhej途径相关dna修复蛋白都没有收到影响。这表明erlotinib和ag1024通过hrr途径抑制dsb修复,而非nhej途径。6.人前列腺癌细胞du145裸鼠移植瘤实验显示:与非处理对照组相比γ-照射显著抑制了肿瘤的生长(p<0.05);与单纯照射组相比,单独ag1024或erlotinib后照射的抑瘤Obeticholic Acid订购效果更明显(p<0.05);与单一处理后照射组相比,联合处理后照射组组肿瘤生长抑制最为明显(p
药物吸收、分布、代谢、排泄以及毒性(ADME/T)性质影响药物的有效性和安全性,是决定药物研发成功与否的关键因素。化合物ADME/T性质的早期评价能降低药物的研发成本,减少药物毒性和副作用的发生,指导临床合理用药。近十年来,化合物ADME/T性质评估的实通常验体系已经发展得较为成熟,为计算预测积累了大量数据。同时,计算模型具有通量高、成本低的特点,在药物研发中显示出了巨大的优势,越来越多的研究开始关注药物ADME/T性质的计算预测。论文第一章介绍了药物ADME/T性质的计算预测研究取得的进展。首先回顾了近年来药物吸收、分布、代谢、排泄以及毒性计算预测方面的一些研究成果。同时,总结了现有的ADME/T计算Rigosertib化学结构预测商业软件和在线服务,并列举了一些在药物研发实践中采用计算预测ADME/T性质的案例。最后,总结了近年来ADME/T计算模型呈现出的发展特点,同时也提出了一些未来需要解决的问题。论文第二章研究了药物代谢性质的预测。醛基氧化酶(AOX1)是人体内重要的I相代谢酶,参与了醛基化合物或是含氮杂环的氧化过程。在过去的几十年间,为了增加药物对于细胞色素P450酶(CYP450)的代谢稳定性,先导化合物中有越来越多的含氮杂环化合物出现。

所有p值均基于双向假设检验,p
EML4-ALK是2007年发现的由棘皮动物微管相关蛋白4（echinodermmicrotubule associated protein-like4, EML4）与渐变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase, ALK）基因融合而成的肺癌特异性融合基因，具有与EGFR突变互斥性及其阳性率与ALKAlisertib半抑制浓度抑制剂治疗有效性密切相关等特点，在国际肺癌分子靶向治疗研究领域备受关注，迅速积累与EML4-ALK有关的临床资料成为当前的研究重点。 糖蛋白130（Glycoprotein130, Gp130）是广泛表达于细胞表面的多细胞因子细胞受体，其6号外显子突变导致的IL-6/Gp130/STAT3炎性通路的激活与肝腺瘤的发生密切相关。基于Proteasome 抑制剂该信号通路在肺癌发生发展中所起的重要作用，Gp130的6号外显子突变有可能是介导IL-6炎症通路的机制之一，目前在肺癌中仍未有研究对此机制进行探讨。 本文采用RT-PCR的方法对75例肺癌患者中EML4-ALK融合基因进行检测，并在一例37岁非吸烟女性肺腺癌患者中发现了EML4-ALK第一种突变亚型，EML4-ALK融合基因在56GDC-0449临床试验例NSCLC中的阳性率为1.7%（1/56），而在腺癌中的阳性率为8.3%(1/12),且该患者中无EGFR及K-Ras突变发生。本文首次对我国北方肺癌患者中的EML4-ALK的发生频率与临床特征进行研究，虽然由于病例较少未能进行统计学比较，但本文中得到的结果与我国其它地区（香港和上海）的研究以及欧美等国家研究结果基本相同，为关于我国北方患者中EML4-ALK融合基因的发生频率和临床特征的进一步研究提供了参考。

6．BSP方法分析富含CpG岛的IRAIN基因启动子区DNA甲基化状态，发现乳腺癌中IRAIN启动子区域甲基化异常，提示DNA甲基化可能参与调控IRAIN基因单等位印记表达及发生印记转换。 7．IRAIN在正常乳腺组织中表达最高，在恶性程度高的三阴性乳腺癌及HER2阳性型乳腺癌显著低表达，提示IRAIN可能作为抑癌基因，调控肿瘤细胞生长。IRAINGSK1120212表达高低与患者月经状态、肿瘤直径、淋巴结转移情况、组织学分级、脉管癌栓及增殖指数无显著相关性。 研究结论： 1．本研究发现全新的位于IGF-1R基因区的长链非编码RNA IRAIN在乳腺癌中广泛表达，IRAIN在正常乳腺组织中表达最高，在恶性程度高的三阴性乳腺癌及HER2阳性型乳腺癌显著低表达，提示IRAIN可能作为抑癌基更多因，调控肿瘤细胞生长。 2．IRAIN转录方向与IGF-1R mRNA的方向相反，是IGF-1R基因的反义长链非编码RNA。 3．IRAIN在人正常乳腺组织及乳腺癌组织中呈单等位基因表达，单等位基因呈不均衡表达，优势表达其中一条等位基因。是父源等位基因表达、母源印记的基因，与其启动子区DNA甲基化异常有关，是人类基因组为数而且不多印记基因中新发现的成员之一。 4．首次发现乳腺癌中存在IRAIN等位基因印记转换（allele-switch）现象，这在乳腺癌和其他恶性肿瘤中国内外均未见报道，如果像我们推测的IRAIN作为抑癌基因，那么印记转换很可能是抑癌基因失活的一种全新的方式，正如印记丢失(LOI)在肿瘤中的地位一样，是一种标志性的事件。 5．IRAIN有望成为对乳腺癌有预测、预后价值的生物标记物及个体化的乳腺癌治疗靶点。