05）。 6.接受TKI治疗的患者共有38例，血浆EGFR突变者的疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）分别为90%（9/10）和60%（6/10），EGFR野生型患者的DCR和ORR分别为（53.57%，15/28）和（17.86%，5/28）。血浆EGFR基因是否突变，与TKI治疗疗效有关（DCR，P=0.059；ORR，P=0.019）。 7.接受TKI治疗的患者中，血浆KRAS野生型患者的DCR和ORR（66.67%，22/33；33.33%，11/33）高于KRAS突变患者（40%，2/5；0%，0/5）。但统计学差异不明显（DCR，P=0.337；ORR，P=0.295）。 8.接受TKI治疗的患者，总体中位PFS为6个月，EGFR基因19和21外显子突变的患者中位PFS为10.5个月，较EGFR野生型患者的中位PFS（5.1个月）显著延长，但统计学意义不明显（P=0.228）。KRAS突变的患者病情进展较快，其中位PFS仅为2.5个月，明显小于KRAS野生型患者的PFS（9个月），两组患者PFS具有显著统计学差异（P=0）。

结论： 1、晚期NSCLC血浆和组织中EGFR和KRAS基因突变具有高度的一致性，血浆样本可以作为组织样本的良好替代。 获悉更多 2、焦磷酸测序技术具有操作简便、高通量检测的特点，与ME-PCR的结合可有效富集突变型EGFR基因，可以准确检测出血浆EGFR和KRAS基因突变，可用于筛选适合TKI治疗的NSCLC患者，有利于指导NSCLC患者的个体化用药。 3、晚期NSCLC组织中EGFR突变更多见于不吸烟的女性腺癌患者。组织中KRAS突变、血浆中EGFR及KRAS突变与临床病理特征间无显著统计学差异。 4、血浆EGFR突变是TKI治疗的敏感性指标，其PFS较长；血浆KRAS突变则预示患者预后较差，PFS较短，表明血浆EGFR和KRAS突变可以较好的预测晚期NSCLC患者TKI治疗的疗效和预后。
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，其发病率逐年升高，因此抗肿瘤药物的研究一直被全世界所密切关注。近年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞水平、分子水平的进一步认识，以肿瘤发生发展信号通路中的关键酶为靶点，发现高效低毒的抗癌药物已经成为重要的研究方向。分子靶向治疗是通过靶向于特异性通路的治疗策略，可有效阻止肿瘤细胞的生长并降低对正常细胞的毒性。 蛋白酪氨酸激酶（PTK）与肿瘤信号转导的密切关系，被广泛地作为抗肿瘤药物的靶点。在各种受体酪氨酸激酶中，肝细胞生长因子受体（c-met）对促进细胞生长、降低细胞凋亡、改变细胞骨架功能、增加转移和其他生物学改变起关键作用。因此，靶向于HGF/c-met通路可改善依赖c-met的肿瘤的治疗。 本文根据小分子c-met抑制剂的构效关系，设计合成了16个多芳类的新化合物，并对其进行了初步的活性筛选。主要研究工作及结果如下：

1、总结小分子c-met抑制剂的构效特点，设计合成了16个以二苯醚为母核的新化合物。以二苯醚结构为母核，在醚键的间位或者对位以亚甲基形式连接不同的五元环，期望含有该结构的化合物在抑制肿瘤细胞的同时将有镇痛作用。在醚键的另一苯环的对位上通过氨基成酰胺接不同的侧链，以求获得较好的活性。 trans-isomer订购 2、对合成的16个化合物进行c-met激酶抑制活性评价，在10μM浓度下，将所合成的化合物与阳性药物XL880进行了c-met抑制活性的对比，大部分化合物在10μM的浓度下对c-met都有一定的抑制作用。其中，抑制率在30%以上的有2个化合物：T05和T13；抑制率在20%-30%的有5个化合物：T08,

Rapamycin供应商 T11, T12, T14, T16；抑制率在10%-20%的有4个化合物：T01, T06, T10, T15；抑制率在0-10%的有5个化合物：T02, T03, T04,T07, T09。 3、对构效关系进行了初步分析。对于多芳类化合物，引入不同的酰基侧链有不同的抑制活性。含有脲基取代的化合物均有较好的抑制率，其活性优于含环丙基二酰胺取代的化合物。在含环丙基二酰胺取代的化合物中，苯环上吸电子基的引入有利于活性的提高，且引入的吸电子基的数目与其对PTK的抑制活性成正比。
C-met蛋白是肝细胞生长因子(HGF/SF)的受体,一种由位于染色体7q31区的C-met原癌基因编码的蛋白产物,具有酪氨酸激酶活性,参与细胞信号传导、细胞骨架重排的调控,是参与细胞增殖、分化与运动的重要因素。多项研究已证实在肿瘤组织中C-met的过表达与肿瘤的浸润、转移及不良预后密切相关。但在结直肠癌组织中C-met蛋白的表达水平与结直肠癌的临床分期,病理分级,生存期等关系的研究结果尚存争议,可能与以往国内缺少专门用于检测福尔马林固定标本中C-met表达水平的特异性单克隆抗体有关。本实验选用鼠抗人C-met单克隆抗体,特异性结合福尔马林处理过的C-met受体胞外区,检测了结直肠腺瘤及不同临床分期、病理分级的结直肠癌病灶中C-met蛋白的表达情况。结合临床病理特征进行综合分析,研究C-met蛋白与结直肠癌病理学特征相关性及预后的关系。目的：(1)研究C-met在结直肠癌组织中的表达水平及其与临床病理特征的关系。 (2)分析探讨C-met表达改变与肿瘤发生、侵袭、转移的关系,为结直肠癌的预后判断及临床靶向治疗提供依据。(3)比较分析C-met单克隆抗体及国内常用的兔抗人C-met多克隆抗体在检测结直肠癌蜡块组织中C-met表达水平的差别。方法收集筛选78例不同临床分期及病理分级结直肠癌组织和6例结直肠腺瘤组织及详细临床及病理资料建立病例数据库。采用免疫组织化学染色方法检测结直肠癌组织中C-met表达水平,分析C-met的表达与结直肠癌临床病理特征的关系。进一步采用荧光免疫组化方法比较分析两种抗体的检测效能。结果(1)78例结直肠癌组织中C-met细胞浆染色结果：强阳性46例,弱阳性22例,阳性表达率分别为59%,28.2%；阴性10例(12.