蛋白激酶抑制剂(protein kinase inhibitor,PKI)可用于多种疾病的治疗,其中ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂研究得最多,这类抑制剂已被研究和开发成为治疗多种复杂性疾病的新药。目前ATP-竞争性蛋白激酶抑制的研究主要集中在新骨架类型先导化合物的设计和发现,以及选择性抑制剂和多靶点抑制剂开发等方面。 目前,计算机辅助药物设计(compuSelleck Pomalidomideter-aided drug design,CADD)作为药物研发中的重要技术和工具,被应用于蛋白激酶抑制剂的研究中,推动了这一研究领域的长足发展。定量构效关系、分子对接、药效团、同源模建和分子动力学模拟等多种分子模拟方法,以及量子化学等多种CADD方法均被应用于蛋白激酶抑制剂的设计和发现。 本论文采用定量构效关系、分子对接和也许药效团建模等多种分子模拟技术和手段,研究多种蛋白激酶抑制剂分子结构与其活性之间的关系,抑制剂与蛋白之间的相互作用以及影响化合物活性的重要药效特征。旨在获得影响抑制剂活性的重要结构和药效特征、抑制剂与蛋白激酶间相互作用的机理,从而指导抑制剂的设计、结构优化以及活性预测,辅助设计和合成更高效的靶向激酶的治疗药物。 在论文第一章中,时间我们对蛋白激酶及其抑制剂研究进展、计算机辅助药物设计中的分子模拟方法,如定量构效关系、分子对接及药效团模型方法做了介绍,并描述和总结了计算机辅助药物设计在蛋白激酶抑制剂研究中的应用。 第二章中,我们对一系列噻唑氨类Aurora-A的抑制剂进行QSAR研究。2D-QSAR模型用遗传算法—多元线性回归方法(GA-MLR)建立。结果表明除了信息指数,GETAWAY和WHIM描述符对这类化合物抑制活性均有重要贡献。