初步生物活性研究发现6m对10种肿瘤细胞的增值抑制作用也与SAHA相当,还能够引起肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤迁移并产生细胞周期抑制。为进一步提高抗肿瘤活性,我们从以下三个方面对噻二唑类HDAC抑制剂进行结构修饰和改造：第一,根据前期构效关系研究,Linker区域相对固定,一方面在噻二唑环5-位苯基上引入取代基得到A系列化合物,另一方面根据药物设计学的生物电子等排原理,以萘环、selleck化学药品液面控制吡啶环、呋喃环和噻吩环等替代苯基得到B系列化合物；第二,根据HDAC抑制剂的临床研究进展,用对癌症显示疗效生物2-氨基苯胺甲酰基、N-羟基苯甲酰胺基和N-羟基肉桂酰胺基等Zn2+螯合基团替代异羟肟酸基得到C系列化合物；第三,考虑到Cap区1,3,4-噻二唑杂环可被其它杂环替换,根据生物电子等排原理将噻二唑改为噻唑和吡唑杂环得到D系列化合物。 在目Osimertinib研究购买标化合物的合成中,A和B系列化合物以芳基甲酸为原料,以三氯氧磷为脱水剂经一锅法反应生成1,3,4-噻二唑衍生物,后与庚二酸单甲酯或辛二酸单甲酯缩合得到含噻二唑杂环的羧酸酯,最后异羟肟酸化得到目标化合物；在C系列化合物合成中,可水解已有的噻二唑杂环羧酸酯,所得羧酸与Boc保护邻苯二胺缩合,最后脱除Boc保护基得到化合物C1；其它目标化合物C2-C4很少的合成主要以不同原料合成含有1,3,4-噻二唑的羧酸酯,最后转化为异羟肟酸；D系列化合物的合成参考A系列和B系列合成方法,参照文献合成噻唑或毗唑杂环,再经缩合和异羟肟酸化制得。本论文共合成新化合物143个,其中包括新目标化合物71个和新中间体72个。所有新化合物的结构均经过核磁共振氢谱、碳谱或质谱等手段进行确证。 所有目标化合物均进行了初步生物活性评价。其中多数A系列化合物和B系列化合物的抑酶活性与SAHA相当甚至活性更高。